NVS

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11795(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

NVS-ZP7-4는 장치에서 세포질로의 아연 급증을 설명하는 아연 입력 단백질 ZIP7을 표적으로 하는 새로운 화학 시약으로 확인되었습니다. 아연 조절 장애는 여러 질병과 관련되어 있으므로 본 연구에서는 NVS-ZP7-4의 항종양 효과를 확인하고 간세포암종(HCC) 진행에서 NVS-ZP7-4의 분자 메커니즘을 탐색하는 것을 목표로 했습니다. 우리는 NVS-ZP7-4가 세포 생존력을 억제하고, 세포 주기 정지를 유발하고, 세포사멸을 유도하고, HCCLM3 및 Huh7 세포의 증식, 이동 및 침입을 억제한다는 것을 발견했습니다. 우리는 HCC에서 NVS-ZP7-4의 항종양 효과에 관여하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/Akt 경로의 억제된 활성화를 추가로 조사했습니다. 또한, NVS-ZP7-4는 생체 내에서 HCC 종양 성장을 억제했습니다. 본 연구는 NVS-ZP7-4가 PI3K/AKT 신호 전달을 조절함으로써 HCC에 대한 유망한 치료 표적임을 입증했습니다.

ZIP7은 ER/골지체 장치에 고정된 아연 입력 단백질이며 장치에서 세포질로의 아연 급증을 설명합니다. NVS-ZP7-4는 ZIP7을 표적으로 삼아 ER1,2,3,4에 아연이 축적되는 새로운 화학 시약으로 확인되었습니다. 중요한 것은 아연이 300개 이상의 효소의 공동 효과자로 알려져 있으며 세포 기능 조절에 중요한 역할을 한다는 것입니다. 아연의 조절 장애는 면역 결핍 및 종양을 포함한 여러 질병과 관련이 있습니다5,6. 최근 연구에서는 타목시펜 내성 유방암, 식도암, 폐암, 전립선암, 위암 및 간세포암종(HCC)7,8,9을 포함한 일부 악성 종양에서 ZIP7의 비정상적인 높은 발현 및 활성화가 나타났습니다. 따라서 NVS-ZP7-4는 ZIP7을 차단하고 아연 서지를 억제함으로써 치료 효율성을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 종양에서 NVS-ZP7-4의 치료 효율성과 기본 메커니즘에 대한 연구는 드뭅니다.

간세포암종은 전 세계적으로 심각한 건강 문제로 남아 있으며, 간세포암종에 대한 효과적인 치료 전략을 개발하는 것이 중요합니다10,11. 조절되지 않은 세포 사멸은 HCC 발달의 근본적인 동인입니다. 예를 들어, 실질 간 세포에서 핵 수용체 TAK1과 수용체 상호 작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 3 절제를 가진 쥐는 세포사멸에 대한 수동성을 발달시켰는데, 이는 악성 종양으로의 필수적인 전환인 것으로 입증되었습니다. 따라서 세포사멸을 표적으로 삼는 것은 간세포암종 치료를 위한 대안적이고 실현 가능한 약리학적 전략입니다14,15,16. Sorafenib에 의해 유발된 세포사멸은 여러 종양에서 확인되었으며 HCC17,18에서 치료 기능을 가지고 있습니다. 중요한 것은 이전 연구에서 ZIP7 유전자 녹아웃이 대장암 세포 및 자궁경부암의 경우와 같이 세포 사멸을 크게 증가시키는 것으로 확인되었습니다19,20. 따라서 새로운 치료법을 확인하기 위해 HCC 성장 및 진행에서 ZIP7 억제제 NVS-ZP7-4의 효율성과 분자 메커니즘을 탐색하는 것이 필수적입니다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 신호 전달 경로는 인간 암에서 유전적으로 변경되고 활성화되며 암 대사, 증식 및 생존 가속화에 참여합니다21,22,23,24,25,26. 연구자들은 AKT의 활성화가 마우스 모델의 HCC 발달에 중요하다는 것을 보여주었습니다27,28. 주목할 만한 점은 아연이 세포 생체 기능에서 필수적인 2차 전달자로 확인되었으며29 세포질 아연 축적이 포스파타제를 억제하고 티로신 키나제 수용체의 탈인산화를 방지하며29,30 PI3K 경로가 활성화된다는 것입니다31. 이러한 지식을 바탕으로 NVS-ZP7-4에 의한 세포질로의 아연 급증 억제는 HCC에서 PI3K/AKT 신호 전달을 표적으로 삼아 치료를 위한 새로운 전략을 제공할 수 있습니다.

우리가 아는 한, NVS-ZP7-4의 치료 효율성과 기본 메커니즘은 HCC 분야에서 탐구되지 않았습니다. 따라서 우리는 HCC 치료에서 NVS-ZP7-4의 항종양 기능과 그 기본 메커니즘을 처음으로 밝히고 HCC에 대한 새롭고 유망한 치료법을 제공하는 것을 목표로 했습니다.