증가된 글루타메이트는 항작용을 방해합니다

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 696(2023) 이 기사 인용

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CD8+ T 세포는 장기간 지속되는 HIV-1 제어에 필수적이며 HIV-1(PLWH)에 걸린 사람들을 위한 치료 및 예방 접근법을 개발하는 데 활용되었습니다. HIV-1 감염은 현저한 대사 변화를 유도합니다. 그러나 이러한 변화가 CD8+ T 세포의 항-HIV 기능에 영향을 미치는지는 불분명합니다. 여기서 우리는 PLWH가 건강한 대조군보다 더 높은 수준의 혈장 글루타메이트를 나타냄을 보여줍니다. PLWH에서, 글루타메이트 수준은 HIV-1 저장소와 양의 상관관계가 있고 CD8+ T 세포의 항-HIV 기능과 음의 상관관계가 있습니다. 단일 세포 대사 모델링은 글루타메이트 대사가 가상 메모리 CD8 + T 세포(TVM)에서 놀라울 정도로 강력하다는 것을 보여줍니다. 우리는 글루타메이트가 시험관 내에서 mTORC1 경로를 통해 TVM 세포 기능을 억제한다는 것을 추가로 확인했습니다. 우리의 연구 결과는 대사 가소성과 CD8+ T 세포 매개 HIV 제어 사이의 연관성을 밝혀내며, 이는 글루타메이트 대사가 PLWH에서 항-HIV CD8+ T 세포 기능의 복귀를 위한 치료 표적으로 활용될 수 있음을 시사합니다.

HIV-1(PLWH) 환자를 위한 항레트로바이러스 치료(ART)의 상당한 진전에도 불구하고 HIV-1 치료법은 아직 파악하기 어렵습니다. ART는 바이러스 저장소를 제거할 수 없어 중단 시 감염이 다시 발생하게 됩니다. 체크포인트 억제제, 치료 백신, 중화 항체와 같은 면역학적 접근 방식은 HIV-1 치료에 대한 가능성을 제시합니다1. 그러나 HIV-1 감염이 어떻게 숙주 면역 체계와 바이러스를 효과적으로 통제하는 면역 반응을 형성하는지에 대한 지식 격차가 남아 있습니다.

일차 HIV-1 감염을 조절하는 데 있어서 CD8+ T 세포의 중요한 역할은 잘 확립되어 있습니다. 그러나 최근까지 CD8+ T 세포는 ART 치료를 받은 개인의 장기간 지속되는 HIV-1 제어에 필수적인 것으로 인식되었습니다. CD8+ T 세포의 결실이 SIV에 감염된 ART로 처리된 원숭이에서 바이러스 반동을 일으킨다는 관찰에서 강력한 증거가 나옵니다2,3. CD8+ T 세포는 세포용해(그랜자임 및 퍼포린) 메커니즘과 비세포용해(사이토카인 및 베타케모카인) 메커니즘을 통해 항HIV-1 기능을 발휘합니다4. 만성 HIV-1 감염 중에는 CD8+ T 세포의 항 HIV-1 기능이 손상되어 기능적 피로5라고 하며 장기간 ART6 후에도 완전히 회복하기 어렵습니다. 그러나 조기 ART 개시7,8 또는 ART 개시 시 광범위하게 중화하는 항-HIV-1 항체와의 병용 치료9는 PLWH의 작은 HIV-1 저장소 크기와 일치하여 CD8+ T 세포의 기능을 효과적으로 보존합니다. 현재까지 PLWH의 기능적 치료를 위해 CD8+ T 세포를 활용하려는 성공적인 시도는 없었습니다. 예를 들어, 잠복기 역전제를 사용한 치료는 HIV-1 전사를 강화했지만 바이러스 저장소 크기를 줄이는 데는 실패했습니다10,11. 더욱이, T 세포 치료 백신은 HIV-1 특이적 CD8+ T 세포 반응을 성공적으로 유도했지만 PLWH12,13에서 바이러스 저장소 크기 및 바이러스 반동에 미치는 영향은 제한적이었습니다. 따라서 HIV-1 저장소를 표적으로 삼기 위해 이러한 기능을 활용하는 것을 목표로 하는 면역 개입을 위해서는 CD8+ T 세포의 항바이러스 활동에 대한 더 나은 이해가 필요합니다.

대사 프로파일링은 CD8+ T 세포 항-HIV-1 기능의 중요한 결정 요인입니다. 장기간의 HIV-1 감염과 장기간의 ART 사용은 종종 대사 관련 질환을 유발하고15 면역체계에 심각한 영향을 미칩니다16,17. 시험관 내 연구에서는 ART의 PLWH에 있는 CD8+ T 세포의 대사 프로필을 엘리트 컨트롤러(EC)의 CD8+ T 세포의 대사 프로필과 비교한 결과 전자가 대사 가소성 및 항바이러스 기능이 덜하지만 대사 개입에 더 민감한 특징이 있음을 발견했습니다18. 또한, PLWH의 변경된 대사 상태와 HIV-1 저장소의 역학은 대사산물 수준의 변화로 시각화될 수 있습니다.

우리는 최근 HIV-1 저장소 크기에 대한 면역학적 결정 인자로서 항원 무경험이지만 기억 표현형을 보유하는 것을 특징으로 하는 CD8+ T 세포의 특정 하위 집합인 가상 기억 T(TVM) 세포를 확인했습니다. TVM 세포는 HLA/KIR 신호를 통해 HIV-1 복제 세포를 감지하고 억제할 수 있습니다. TVM 세포에 의해 고도로 발현되는 다중 사이토카인 중에서 우리는 CCL5가 HIV-1 저장소 조절에 중요한 효과기 분자임을 확인했습니다. 더욱이, TVM 세포는 해당과정과 산화적 인산화에 의존할 수 있는 독특한 혼합 이펙터-기억 대사 특성을 나타냅니다. 대사 관련 요인이 PLWH에서 TVM 세포의 항 HIV-1 기능을 조절하는지 여부는 불분명합니다.

2 years; (2) 18–65 years of age; (3) undetectable blood HIV-1 RNA < 20 copies/mL for at least 6–12 months; and (4) CD4 cell count >250/mL within seven days of clinical sample collection. The exclusion criteria were as follows: (1) occurrence of opportunistic infection; (2) co-infection with hepatitis B or C viruses; (3) pregnancy; (4) illicit intravenous drug use; (5) weight loss of > 10% in the past year; (5) body mass index (BMI) <18 or >25.0 kg/m2; and (6) other common comorbidities, including seizure disorder and liver and kidney-related diseases. Additional individuals were screened using the same inclusion and exclusion criteria and enrolled for ex vivo functional assays. The study was approved by the the Ethics Committee of the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital 2016164D. All patients signed an informed consent form./p> 0.25 and adjusted P-values < 0.05 were selected and intersected with the metabolic gene set to obtain a total of 117 genes. These genes were grouped according to their metabolic pathways, the average expression was calculated, and heatmaps were drawn. Functional scores were calculated using the AddModuleScore function in the Seurat package, including both the KEGG and GO gene sets. The KEGG gene set was obtained from the forementioned KEGG website; the GO gene set was obtained from GSEA (https://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp). Rank-sum tests were performed to compare the differences in functional scores and gene expression between the groups./p>