CRISPR 스크린은 γδ T 세포 검출을 유발하는 암세포 경로를 해독합니다.

네이처(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

γδ T 세포는 환자별 신생항원이나 인간 백혈구 항원 배경과 관계없이 종양을 광범위하게 표적으로 삼을 가능성이 있는 강력한 항암 효과기입니다1,2,3,4,5. γδ T 세포는 변형된 세포에서 널리 퍼져 있는 보존된 세포 스트레스 신호를 감지할 수 있지만2,3 스트레스를 받는 표적 세포의 표적화 뒤에 있는 메커니즘은 아직 제대로 특성화되지 않았습니다. Vγ9Vδ2 T 세포(인간 γδ T 세포의 가장 풍부한 하위 집합4)는 부티로필린 2A1(BTN2A1)과 BTN3A1(참고 문헌 6,7,8)을 포함하는 단백질 복합체를 인식합니다. 종양 세포. 여기에서 우리는 표적 암세포에서 게놈 차원의 CRISPR 스크린을 결합하여 γδ T 세포 살해 및 BTN3A 세포 표면 발현을 조절하는 경로를 식별했습니다. 이 스크린은 이전에는 인정받지 못했던 세포 표면의 BTN3A 풍부도에 대한 다층 조절과 전사, 번역 후 변형 및 막 수송을 통한 γδ T 세포의 유발을 보여주었습니다. 또한, 암세포의 대사 경로, 특히 ATP 생성 과정을 방해하는 다양한 유전적 교란과 억제제가 BTN3A 수준을 변화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 대사 위기 동안 BTN3A와 BTN2A1 모두의 유도는 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)에 의존합니다. 마지막으로, 세포주 모델과 환자 유래 종양 오가노이드에서 AMPK의 소분자 활성화는 BTN2A1-BTN3A 복합체의 발현을 증가시키고 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체 매개 살상을 증가시켰습니다. 대사성 스트레스로 유발된 리간드 상향 조절의 AMPK 의존적 메커니즘은 γδ T 세포 스트레스 감시에 대한 이해를 심화시키고 γδ T 세포 항암 활성을 향상시키는 데 사용할 수 있는 새로운 길을 제시합니다.

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두 화면 및 CUT&RUN에 대한 시퀀싱 데이터 세트는 NCBI Gene Expression Omnibus 저장소(공동 배양 화면, GSE192828, BTN3A 화면, GSE192827, CUT&RUN, GSE226931)에서 사용할 수 있습니다. 공개적으로 사용 가능한 페어드 엔드 IRF1 ChIP–seq fastq 파일은 ENCODE68,69: IRF1 K562 IP 표현 1(ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP 표현 2(ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) 및 IRF1 K562 입력(ENCFF285JYI, ENCFF420KFM)에서 다운로드되었습니다. 또한 본 연구에는 공개적으로 이용 가능한 TCGA 데이터가 활용되었습니다(https://www.cancer.gov/tcga). 이 문서에는 원본 데이터가 제공됩니다.

TCGA 데이터세트를 분석하는 데 사용되는 컴퓨터 코드는 Zenodo(https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891)에 기탁되어 있습니다.

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